Peran GLP1 sebagai antidiabetes
Kadar glukosa dalam tubuh meningkat postprandial (setelah makan), ini membuat tubuh mengatur kelebihan glukosa dalam darah postprandial dengan disimpan dalam bentuk glikogen hati oleh insulin, lipogenesis pada adipocyte, dan glikogen otot. Apabila kadar glukosa dalam tubuh yang terus meningkat dan tidak terkontrol (tidak mencapai homeostasis) akan menimbulkan keadaan impaired glucose tolerance dimana selalu terjadi kenaikan glukosa darah setiap habis makan pada kadar insulin phisiologis, yang nanti jatuh pada keadaan diabetes. Keseimbangan glukosa tercapai dapat melalui peningkatan kadar insulin, menurunkan sekresi glukagon postprandial, memperpanjang proses pengosongan usus, regulasi neuron otak(5). GLP-1 dapat membantu terjadinya proses tersebut sehingga glukosa darah tetap mencapai keseimbangan dalam range normal (FBG <110mg/dl, 2 hr BG <126 mg/dl).
Untuk mempertahankan insulin dalam sirkulasi 10-20 uU/ml (0,4-0,8 ng/ml), sekresi insulin basal harus mencapai 18-32 U/hari dalam orang normal (0,7-1,3 mg) yang merupakan 50 % kebutuhan insulin sehari-hari. Postprandial insulin jarang naik sampai 100uU/ml. Insulin di sekresikan pulsatile seperti kebanyakan hormon setiap 1,5-2 jam serta mencapai puncak 30-45 menit yang dimulai 8-10 menit pertama.
Untuk mencapai normoglikemia terdapat standar control HbA1c < 7%, di dalam beberapa kasus ditemukan gula darah puasa, gula darah antar 2 phase makan terkontrol akan tetapi gula darah postprandial tetap tinggi, untuk itu banyak agent yang digunakan untuk mengatasi hiperglikemia postprandial seperti halnya α-glucosidase inhibitor dengan mengurangi penyerapan hasil pencernaan karbohidrat pada usus kecil bagian distal. Efek yang serupa terjadi pula pada incretin yang merupakan hormon pencernaan, GIP, dan GLP 1.
Insulin diregulasi melalui proses sintesis dan sekresinya. Glukosa, galaktosa, mannose, beberapa asam amino : arginine, leucine, asam keto kecil (α -ketoisocaproate), fruktosa bisa menstimulasi sekresi nsulin. Glukosa merupakn regulator insulin terpenting, dimana level glukosa dibawah 80-100 mg/dl tidak bisa menstimulasi sekresi insulin. Kadar glukosa yang baik untuk menstimulasi sintesa insulin >70mg/dl. Sekresi insulin ini berhubungan dengan kerja neuron (parasimpatik), dan humoral (incretin), yang mana melalui mekanisme tertentu.
Pemberian glukosa intravena dibandingkan pemberian glukosa oral (bolus glukosa) memang lebih meningkatkan kadar glukosa darah, akantetapi sekresi insulin lebih meningkat pada pemberian bolus glukosa (peroral) menjadi 2 sampai 3 kali lipat pada pemberian glukosa dengan konsentrasi yang sama. Hal ini terjadi karena peranan hormon pencernaan (GLP-1) yang dapat meningkatkan sekresi insulin. Peranan incretin (gut related factor) untuk control glikemi postprandial sudah ditemukan 65 tahun yang lalu, seperti GIP (Glukosa dependen insulinotropik polypeptide), peptida proglukagon (GLP-1), DPP4 inhibitor, ghrelin, gastrin (lambung), CCK (cholecystokinin).
Pada pasien diabetes tipe 2, mekanisme sekresi insulin oleh glukosa dan sekresi insulin oleh potentiator incretin (GLP-1) berkurang (5). Sekresi glukagon cenderung tinggi. Sekresi glukagon yang cenderung tinggi ini tidak bisa ditekan oleh perubahan asupan glukosa oral, sehingga jumlah glukosa meningkat lebih dari kadar glukosa normal postprandial. Acute phase respon glucose pada DM tipe 2 juga terganggu (1). Pegambilan glukosa oleh liver dan penekanan pemecahan glikogen terganggu. Proses pengosongan usus juga terganggu pada pasien diabetes gastroparesis. Semua perubahan ini menimbulkan kegagalan regulasi glukosa postprandial. Semua abnormalitas ini tidak bisa dikoreksi oleh insulin sehingga penggunaan multipel hormon peptida (GLP-1) penting untuk meningkatkan respon postprandial sel islet pankreas pada pasien diabetes (5).
GLP-1 (glukagon like peptide-1) merupakan salah satu hormone gastrointestinal seperti glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) dalam pencernaan yang memiliki 30 rantai peptida asam amino yang diproduksi oleh enteroendocrine sel L, yang terletak pada usus bagian distal dan kolon ataupun proksimal usus kecil (2) GLP-1 merupakan potentiator untuk sekresi insulin yang sekresinya dipengaruhi glukosa, dan duodenum (7) GLP-1 diprediksi berasal dari gene yang mengkode preproglukagon atau merupakan salah satu produk dari gen preproglukagon. Seperti halnya pada biosintesa insulin yang berasal dari preproglukagon yang produk utamanya insulin dan ada beberapa yang menyertai sekresinya (proinsulin, C-peptide). GLP-1 setelah mengalami translasi akan dipotong pada posisi 6 menjadi molekul bioaktif GLP-1 (7-37) oleh prohormon convertase 1 dan selanjutnya mengalami proses modifikasi pada C-terminal menjadi GLP-1(7-36) amide, bentuk inilah yang paling banyak pada sistem sirkulasi manusia. Secara cepat GLP-1 ini disekresi dalam hitungan menit ketika makanan dimakan dan aksinya tidak tergantung (independent-glucose secretion) oleh adanya glukosa, sehingga bisa untuk mengkontrol baik kadar gula darah puasa maupun kadar gula postprandial(6).
Fungsi GLP-1 terkait homeostasis glukosa
- Meningkatkan jumlah sekresi unsulin oleh sel B pancreas (glucose-dependent secretion)
- Memfasilitasi pengambilan glukosa pada jaringan otot dan liver
- Menekan sekresi glukagon pada sel A pankreas
- Mengkontrol pertumbuhan se B pankreas
- Meningkatkan masa dari se B pankreas serta mencegah apoptosis karena eningkatkan level cAMP
- Terapi pembentukan islet sel yang baru (neogenesis)
- Meningkatkan transkripsi gen yang mengkode insulin, menstabilkan mRNA yang mengkode insulin
PGDPs (Proglukagon-derive peptides) pada sel a selain memproduksi glukagon utamanya, juga memproduksi glicentin, oxyntomodulin,GLP-1, GLP2 dari bentuk proglukagon. Sekresi PGDP sebagai prekursor GLP-1 distimulasi oleh sinyal neural, hormon peptida (GIP), dan kontak nutrisi langsung dengan sel L terutama nutrisi tinggi serat. (2) meskipun ada beberapa keadaan injury yang dapat meningkatkan sekresinya, GLP-1 cepat dimetabolisme melalui ginjal (2 menit dalam sirkulasi).
Makanan yang di makan mengaktifkan taste receptor pada lidah, dan sel enteroendokrin usus, melalui proses ekspresi komponen usus peka terhadap nutrient masuk dan sistem transduksi sinyal melalui G protein G a gustducin, GB3, dan G gamma 13;phospholipase CB2:dan TRPM5 Ca2+ yang mengaktivasi Na/K+ channel. Dalam kedua tipe sel reseptor taste lidah dan enteroendokrin sama-sama mengalami peningkatan Calcium intraselular, yang merangsang eksositosis neurotransmitter reseptor taktil menuju sinap saraf pada otak, pada usus menyebabkan sekresi GLP-1 (3) selain GLP-1 juga dikeluarkan secara bersama GLP2, glicentin dan oxyntomodulin.Dimana GLP2 dan oxyintomodulin tidak memiliki efek terhadap sekresi insulin(2) GLP-1 memasuki sirkulasi dan berinteraksi dengan terminal saraf vagal, spinal (parasimpatetik). Rangsangan saraf parasimpatetik pada sel islet pankreas akan menstimulasi sekresi insulin. Sekresi GLP-1 menuju sirkulasi (pembuluh darah) akan menuju GLP 1 reseptor pada pankreas islet sel B melalui mekanisme dependent/independent cAMP dan protein kinase A sama seperti jalur yang nantinya meningkatkan kadar calcium intraseluler yang juga akan meningkatkan eksositosis insulin dari vesikelnya. Insulin daam sirkulasi ini lah yang memiliki efek pada jaringan (adipocyte, pankreas, otak, lambung).
GLP-1 juga disekresi pada keadaan basal (puasa) sehingga GLP-1 juga bersifat independent glucose insulin secretion dengan demikian GLP 1 berguna mengatur kadar glukosa darah puasa, kerena kadar basal GLP-1 yang rendah dapat memberikan efek inhibisi terhadap sekresi glukagon oleh sel A. Pada sel B GLP-1 juga meningkatkan sensitivitas B sel terhadap glukosa,dan meningkatkan jumlah sel B yang merespon terhadap glukosa dimana glukosa menjadi regulator utama dalam sintesa insulin. Hal ini disebabkan oleh karena GLP-1 mengupregulasi molekular komponen yang peka terhadap glukosa pada sel B (glukosa transporter, ATP-sensitive K+ channel, glucokinase), pada diabetes mellitus tipe 2 penggunaan GLP-1R agonist jangka pendek dapat meningkatkan sekresi insulin oleh karena glukosa.. Melalui mekanisme AKT dapat mencegah apoptosis sel yang sering menjadi komplikasi pada diabetes, dapat meningkatkan proliferasi melalui PI3K, EGFR transactivation, dan P38 MAPK dan PKC, Efek citoprotection juga dimiliki oleh GLP-1 melalui aktivasi transkripsi untuk pertahanan hidup sel, gen pankreas PDX1, FOXO1 dan IRS2.
Pada pasien diabetes tipe 2 fase sekresi insulin pertama (first phase insulin secretion) yang secara normal disekresikan oleh sel B pankreas dalam waktu 10 menit setelah terjadi peningkatan jumlah plasma glukosa terjadi penurunan respon. Pemberian exenatide (39 asam amino peptida yang menyerupai incretin) memiliki aktivitas regulasi glukosa yang sama dengan GLP-1 yang meningkatkan sekresi insulin fase pertama pada orang normal, impaired glucose tolerance, dan tipe 2 diabetes (1)
Daftar Pustaka
Loretta L. Nielsen, Mark S. Fineman, Dennis D. Kim, and Michael A. Nauck,2005. Exenatide Augments First- and Second-Phase Insulin Secretion in Response to ntravenous Glucose in Subjects with Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 90 (11): 5991–5997.(Randomize Clinical Trial) Downloaded from jcem.endojournals.org ,January 10, 2007
Drucker,DJ,Banting and Best,Lunenfeld,S.2007. The role of gut hormones in glucose homeostasis .The Journal of Clinical Investigation. Volume 117 Number 1 January 2007.Available at:http://www.jci.org (review series)
David E. Cummings and Joost Overduin.2007. Gastrointestinal regulation of food intake. The Journal of Clinical Investigation. Volume 117 Number 1 January 2007 Available at :http://www.jci.org (Review Series)
Hansotia,T,et all.2007.Extrapancreatic incretin receptors modulate glucose homeostasis, body weight, and energy expenditure.The Journal of Clinical Investigation. Volume 117 Number 1 January 2007.available at: http://www.jci.org. (reearch article)
Matthew,C,et all.2006.Emerging Therapies Mimicking the Effects of Amylin and Glucagon-Like Peptide 1.DIABETES CARE, VOLUME 29, NUMBER 2, FEBRUARY 2006(review article)
Baggio,L,et all.2000.Glucagon-Like Peptide-1, But Not Glucose-Dependent
Insulinotropic Peptide, Regulates Fasting Glycemia and
Nonenteral Glucose Clearance in Mice.Endocrinology.Vol. 141, No. 10. Downloaded from endo.endojournals.org at Indonesia:Endo Jnls Sponsored on January 24, 2007
Boron,F.W,2005.Medical Physiology.update edition.Conecticut:Elsevier Saunders:1067-1087
Sherwood,L,2004.Human Physiology fron Cells to Systems.5th edition.West Vieginia:Thomson,brooks/cole:719-733
Felig,P,et all.2001.Endocrinology and Metabolism.international edition. 4’th edition.Chicago:Mc Graw-Hill:830-838
Greenspan,SF,et all.2001.Basic Clinical Endocrinology.Lange 7’th edition.New York:Mc Graw-Hill:659-665
Braunwald,et all,2001.Harrison’s Principles of Internal Medicine.15’th edition. vol.1.New York:McGrawHill:2112
